Waarom jonge en gezonde personen ook levensbedreigende COVID-19 kunnen krijgen

Onvoldoende beschermende eiwitten

Sommige jonge en gezonde mensen worden veel zieker van COVID-19 dan anderen in hun leeftijdsgroep. Zo zijn er twintigers zonder onderliggende aandoeningen die intensieve zorg nodig hebben. Twee nieuwe publicaties verklaren voor het eerst bij bijna 15 procent van die groep patiënten de oorzaken van de ernst van de ziekte: de patiënten beschikken over onvoldoende type I-interferon, een groep van 17 eiwitten die cruciaal zijn om cellen en dus het lichaam te beschermen tegen virussen.

Prof. Haerynck licht toe: ‘De eiwitten worden ofwel in ontoereikende hoeveelheden geproduceerd vanwege een defect gen of zijn geneutraliseerd door auto-antilichamen, antistoffen die niet het virus maar het immuunsysteem zelf aanvallen. Het tekort aan eiwitten lijkt een gemeenschappelijke factor te zijn bij patiënten met een ernstige vorm van COVID-19 die tot nu toe onverklaarbaar was.'

Studie 1: Genetisch defect als oorzaak

Eén studie omvatte een genetische analyse van bloedstalen van ruim 650 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een levensbedreigende longontsteking als gevolg van SARS-CoV-2. 14 procent van deze patiënten was overleden. De onderzoekers bekeken daarnaast ook stalen van een groep van meer dan 530 personen met een asymptomatische of milde infectie. In eerste instantie zochten ze bij beide groepen naar verschillen in 13 genen waarvan bekend is dat ze cruciaal zijn om het lichaam te beschermen tegen bijvoorbeeld het seizoensgriepvirus. Deze genen regelen de productie van type I-interferonen.

‘Al snel werd duidelijk dat een aanzienlijk aantal ernstig zieke personen drager was van zeldzame varianten van deze 13 genen', legt prof. Haerynck uit. ‘Bij meer dan 3 procent van hen ontbrak zelfs een functioneel gen.' Verdere onderzoeken toonden aan dat de immuuncellen van deze patiënten daardoor geen detecteerbare type I-interferonen produceerden tijdens de acute SARS-CoV-2 infectie.

Studie 2: Auto-immuunziekte als oorzaak

In de tweede studie ging een internationaal team na of een ernstige SARS-CoV-2 infectie veroorzaakt werd door auto-antilichamen tegen de interferonen. Ze onderzochten daarvoor 987 patiënten met een levensbedreigende COVID-19-infectie. Bij meer dan 10 procent bleek dat de patiënt bij het begin van de infectie auto-antilichamen tegen interferonen had. De meesten van hen, 95%, waren mannen.

Biochemische experimenten bevestigden dat deze auto-antilichamen de werking van type I-interferon kunnen beperken.

In de algemene bevolking lijken deze auto-antilichamen echter zelden voor te komen. Op 1.227 willekeurig geselecteerde gezonde personen werden ze slechts bij vier mensen aangetroffen.

‘Al deze bevindingen wijzen er sterk op dat deze auto-antilichamen niet het gevolg zijn van de infectie, maar wel de onderliggende reden zijn waarom sommigen erg ziek worden', stelt prof. Haerynck.

Opstap naar behandeling

Deze nieuwe inzichten openen deuren naar nieuwe therapieën in de strijd tegen COVID-19. Een behandeling met type I-interferonen is al lang beschikbaar en goedgekeurd, bijvoorbeeld bij chronische virale hepatitis. Een andere mogelijke behandeling voor patiënten met deze afwijkingen is plasmaferese, een behandeling om auto-antilichamen te elimineren uit het bloed. Die behandeling wordt bijvoorbeeld gebruikt bij ernstig nierlijden.

Prof. Haerynck: ‘Het onderzoek is een belangrijke stap vooruit bij het ontcijferen van de immunologische behandeling die we kunnen bieden aan patiënten met COVID-19. We moeten deze behandelingen voor COVID-19 nog verder testen via klinische studies. Maar dit is duidelijk een mooi voorbeeld van hoe we gekende behandelingen voor andere ziekten nu kunnen overwegen bij COVID-19.'

Iedereen testen?

Patiënten met COVID-19 genetisch testen bij aankomst in het ziekenhuis is voorlopig nog niet aan de orde. Een genetische test duurt al snel drie maanden. Ook de opsporing van auto-antilichamen is nog niet mogelijk via een routinetest. ‘In eerste instantie zullen we familieleden van patiënten met deze defecten screenen zodat we snel de juiste behandeling opstarten bij besmetting', kijkt prof. Haerynck vooruit. ‘Daarnaast bekijken we of we auto-antilichamen sneller en op grotere schaal kunnen onderzoeken.' 

Verder internationaal onderzoek

De publicaties in Science zijn de eerste resultaten in het kader van COVID Human Genetic Effort, een lopend internationaal consortium waarbinnen ruim 50 sequencingcentra en honderden ziekenhuizen over de hele wereld samenwerken onder leiding van Jean-Laurent Casanova en Helen Su, hoofd van het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases. De deelnemers aan het onderzoek hadden verschillende nationaliteiten en kwamen uit Azië, Europa, Latijns-Amerika en het Midden-Oosten.

In België werken UZ Gent (nationale coördinator voor AZ Alma Eeklo, AZ Delta Roeselare, AZ Groeninge Kortrijk, AZ Jan Palfijn Gent, AZ Maria Middelares Gent, AZ Sint-Jan Brugge, AZ Sint-Lucas Gent, CHU Luik, CHU Saint-Pierre Brussel, HUDERF/UKZKF Brussel, Jolimont La Louvière, UCL Leuven, UZA Antwerpen, UZ Brussel en ZNA Antwerpen), UZ Leuven (nationale coördinator voor CHU UCL Namen, GHdC Charleroi, Jessa Ziekenhuis Hasselt, RZ Heilig Hart Tienen en Sint-Trudo Ziekenhuis Sint-Truiden) en Erasmusziekenhuis Brussel mee.

‘In samenwerking met het lab van Jean-Laurent Casanova zullen we in ons onderzoekslabo in het UZ Gent de afwijking verder analyseren bij meer dan 300 patiënten met een milde en ernstige COVID-19-infectie. Samen met het internationaal consortium blijven we andere genetische of immunologische defecten ontcijferen bij patiënten met ernstige COVID-19.'

 

Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19
Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19