Kanker: Belgische vorsers van de ULB hebben ontdekt dat een nieuw geneesmiddel de vorming van metastasen verhindert en het optreden van resistentie tegen de kankertherapie tegengaat.

Wat is de ‘epitheel-naar-parenchym'-transitie (EMT) eigenlijk?

 

Metastasering en resistentie tegen chemotherapie zijn de belangrijkste oorzaken van mislukken van de behandeling en overlijden van kankerpatiënten. De ‘epitheel-naar-mesenchym'-transitie is een proces, waarbij kankercellen loskomen van hun buurcellen en invasieve eigenschappen verwerven. De EMT speelt een sleutelrol bij de vorming van metastasen en de ontwikkeling van resistentie tegen kankermedicijnen. Er is nog geen geneesmiddel bekend, dat de EMT blokkeert. 

 

Is dit ‘epitheel-naar-mesenchym'-transitie ook een mechanisme dat aanvankelijk nuttig was voor het lichaam, maar dat vervolgens ontspoorde, zoals celvermenigvuldiging die uiteindelijk tumoren voedt?

 

Tijdens de embryonale ontwikkeling is de EMT belangrijk voor de organogenese en de vorming van de grote organen. Tumorcellen maken gebruik van EMT om los te komen van de tumor, zich in het lichaam te verspreiden en metastasen te vormen. Bovendien worden tumorcellen zo resistent tegen chemotherapie en immunotherapie.

 

Wat hebt u ontdekt?

 

Samen met onze partners van Lyon hebben we aangetoond dat netrine-1, een stof die veel kankers tot expressie brengen, de ‘epitheel-naar-mesenchym'-transitie stimuleert, maar we hebben vooral aangetoond dat een geneesmiddel gericht tegen netrine-1 de EMT in kanker blokkeert. Samen met Justine Lengrand, Ievgeniia Pastushenko, Sebastiaan Vanuytven en hun collegae hebben we ontdekt dat kankercellen, die een EMT vertonen, netrine-1 en de receptor evran, UNC5B, sterk tot expressie brengen. We hebben aangetoond dat een hogere hoeveelheid netrine-1 de EMT bevordert en dat remming van netrine-1 de EMT vermindert. We zijn gaan zoeken naar stoffen, die de EMT kunnen stimuleren, en hebben zo netrine-1 ontdekt. We wisten dat er een groep in Frankrijk was, die een geneesmiddel heeft gemaakt dat netrine-1 blokkeert of toch de werking ervan. Dat geneesmiddel is al uitgetest bij kankerpatiënten. We hebben het nu uitgetest in onze preklinische modellen. Het verminderde de EMT, metastasering en de resistentie tegen chemotherapie. We hebben dan bij de mens onderzocht of er een correlatie bestaat tussen de hoeveelheid netrine-1 of diens receptor en de EMT. Bij de mens blijken tumorcellen een zeer hoge hoeveelheid UNC5B te bevatten, de receptor waar netrine-1 zich aan bindt. We hebben ons dan afgevraagd of blokkering van die receptor in humane cellen ook de EMT zou blokkeren. Remming van netrine-1 verminderde alvast de EMT. Nétris Pharma heeft een therapeutische antistof ontwikkeld, die de interactie tussen netrine-1 en zijn receptor UNC5B verhindert. We hebben aangetoond dat toediening van die netrine-1-antagonist de tumorvorming vermindert en de EMT in die tumoren blokkeert, waardoor de metastasering vermindert en waardoor de tumorcellen gevoelig blijven voor chemotherapie.

 

U hebt al met succes klinische studies uitgevoerd bij patiënten.

 

Nadat we hadden aangetoond dat de antistof tegen netrine-1 de EMT in diermodellen verhindert, hebben we samen met vorsers en clinici van de Universiteit van Lyon en Nétris Pharma het effect van dat geneesmiddel onderzocht bij patiënten met endometriumkanker. In die klinische studie hebben we 14 patiënten met endometriumkanker behandeld met de netrine-1-antagonist. We hebben een biopsie uitgevoerd voor en na behandeling om het effect ervan op de EMT in de tumorcellen te evalueren. En het antwoord was duidelijk positief.

 

Die studie wordt vandaag in het tijdschrift Nature gepubliceerd. De antistof werd zeer goed verdragen en heeft bij de patiënten geen bijwerkingen veroorzaakt. Belangrijker nog, bij analyse van de biopten afgenomen voor en na toediening van het geneesmiddel hebben we vastgesteld dat het de EMT bij patiënten met endometriumkanker verminderde.

 

Resultaat?

 

Dat is een belangrijke première. We hebben ontdekt dat een netrine-1-antagonist de EMT vermindert, metastasering tegengaat en de respons op chemotherapie in preklinische modellen stimuleert. In een tweede studie hebben we die fundamentele ontdekking bevestigd bij de mens en hebben we aangetoond dat het mogelijk is de EMT te remmen bij kankerpatiënten. We hopen dat toediening van de netrine-1-antagonist en de daaruit voortvloeiende remming van de EMT de klinische respons op chemo- en immunotherapie zullen verbeteren. Op lange termijn moeten we het effect van die nieuwe behandeling op de overleving van patiënten met endometriumkanker evalueren en moeten we nagaan of de antistof ook doeltreffend is bij de behandeling van andere kankers die een EMT vertonen, zoals long- en borstkanker.

 

Dat mechanisme voltrekt zich dus niet in alle kankers?

 

Bij colorectale kanker bijvoorbeeld hebben metastasen het mechanisme van EMT niet nodig om te kunnen groeien. Dat is enkel zo bij kankers zoals longkanker, endometriumkanker en bepaalde borst- en pancreaskankers. Dat mechanisme vindt plaats in een hele rist tumoren, over het algemeen de geduchtste tumoren. 

 

Wat verwacht u voor de toekomst?

 

Onze collegae in Lyon zijn meer patiënten met endometriumkanker aan het rekruteren om na te gaan of de overleving van die patiënten beter is na toediening van een combinatie van de netrine-1-antagonist en chemo- of immunotherapie dan met de klassieke behandeling, die aan die patiënten wordt gegeven. 

 

Is het nog te vroeg om prat te gaan op uw ontdekking?

 

We kunnen enkel stellen dat die patiënten het geneesmiddel goed verdragen, dat het geen bijwerkingen veroorzaakt en dat het de EMT afremt. Dat is al veel. We weten voorts dat de netrine-1-antagonist de tumor bij een aantal patiënten stabiliseert. We weten nog niet of het geneesmiddel de overleving zal verbeteren, maar dat hopen we uiteraard.